대한당뇨병학회 E- Newsletter VOL 008

지속형 GLP-1 수용체 (GLP-1R) 작용제, 그리고 최근에는 이중 GIP 수용체(GIPR) 및 GLP-1R 작용제인 tirzepatide의 혈당 조절 및 체중 개선 효과가 발표되면서 영양 대사에 관여하는 펩타이드 수용체 조절에 대한 관심이 높아졌다. LY3437943(LY; retatrutide)은 GIP 펩타이드를 기반으로 설계된 지방산 아실화(acylated) 단일 펩타이드로서 glucagon 수용체(GCGR), GIPR 및 GLP-1R를 모두 표적으로 하는 삼중 작용제이다. 본 연구는 전임상 모델에서 LY의 대사적인 효과와 건강한 참가자를 대상으로 LY를 단일 용량 투여한 1상 임상시험 결과를 보고하였다.

LY의 시험관 내 활성을 확인하기 위해 인간 GCGR, GIPR 또는 GLP-1R을 발현하는 HEK-293 클론 세포를 사용하여 수용체 활성화의 지표로서 cAMP의 축적을 측정했다. 그 결과, LY는 인간 GCGR에서 2.9배 낮은 효능을 보였지만 GIPR에서 8.9배 높은 효능을 보였으며 GLP-1R에서는 2.5배 낮은 효능을 나타냈다. 한편 간세포에서 LY는 native glucagon과 유사한 포도당 분비 촉진 효과를 보였으며 지방 세포에서 native GIP보다 더 강력한 지방 분해 효과를 나타냈다.

LY의 생체 내 혈당 조절 능력을 평가하기 위해 정상(wild type), GIPR 결핍 마우스 및 GLP-1R 결핍 마우스에서 복강 내 내당능 검사를 시행한 결과 세 유전자형 모두에서 LY 치료 후 혈당이 개선되었다. GIPR 및 GLP-1R활성이 결핍된 마우스는 LY 치료 후 혈당이 상승했으며, 이는 GCGR 길항제 치료에 의해 억제되었다. 이를 종합해볼 때, LY는 생체 내에서 GCGR, GIPR 및 GLP-1R의 삼중 작용제로 작용하지만, GIPR 및 GLP-1R 활성의 인슐린 촉진 효과는 GCGR의 내당능 효과를 초과함을 시사한다.

C57/Bl6 식이 유도 비만(DIO) 마우스에 LY를 투여한 결과 체중과 칼로리 섭취량이 용량 의존적으로 감소했다. 주로 지방량 감소에 의해 체중이 감소했고 제지방량에는 거의 영향을 미치지 않았다. 또한 혈당과 혈장 인슐린이 감소하여 인슐린 감수성을 개선할 수 있음을 시사했고, 혈장 ALT와 간 중성지방이 감소했다. 특히, 매일 10nmol/kg의 LY를 투여한 결과 tirzepatide에 비해 체중과 칼로리 섭취량이 더 많이 감소했다. Tirzepatide에 의한 체중 감소의 주요 원인은 전체 칼로리 섭취량 감소인 반면, LY 치료군은 칼로리 섭취량을 일치시킨 대조군에 비해 에너지 소모량과 지질 산화가 증가하여 체중이 더 크게 감소했다. GCGR 길항제를 이용한 실험에서 GCGR 작용이 LY에 의한 에너지 소비 증가의 원인임을 보여주었다. Cynomolgus 원숭이를 대상으로 LY의 심혈관 안전성을 평가한 결과, 용량 의존적으로 맥박이 증가했으며 0.05-5mg/kg의 모든 용량에서 수축기 및 이완기 혈압이 유의하게 감소했다.

1상 임상시험에서 45명의 건강한 참가자를 대상으로 LY 단일 투여의 안전성과 약동학을 평가했다. LY 투여 후 12-72시간 이내에 최고 농도가 관찰되었고 평균 반감기는 약 6일로, 주 1회 투여가 가능함을 시사하였다. 당뇨병이 없는 피험자이므로 기준치부터 43일째까지의 공복 혈당 평균 변화는 LY와 위약 사이에 유의한 차이가 없었다. 반면, LY 0.1mg을 제외한 0.3-6.0mg의 모든 용량은 투여 전후 체중을 감소시켰다. 6.0mg 용량은 위약과 비교하여 8일째에 -3.39kg의 차이를 보였으며, LY 4.5mg 및 6mg을 1회 투여한 후 체중 감소가 43일째까지 유지되었다. 참가자의 97.8%가 치료 관련 이상반응(TEAE)을 보고했으며, 이 중 51.1%가 임상시험 치료와 관련이 있었다. 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 구토, 복부 팽만감, 메스꺼움 등 위장 장애였으며, 대부분 경미했고 사망이나 기타 심각한 부작용은 발생하지 않았다.

요약하면, LY는 인슐린 저항성을 개선하고 에너지 소비를 증가시켜 비만 마우스의 체중을 최대 45%까지 감소시켰으며 건강한 참가자에서도 내약성이 양호했다. 이러한 결과를 바탕으로 최근 비만 환자를 대상으로 한 LY의 2상 임상시험 결과가 보고되기도 했다. Liraglutide, semaglutide 및 tirzepatide가 항비만 약물로 성공함에 이어 LY를 포함한 더 많은 인크레틴 치료제의 개발과 상용화를 기대한다.

LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept. Cell Metab. 2022 Sep 6;34(9):1234-1247.e9.