대한당뇨병학회 E- Newsletter VOL 015

운동은 제2형 당뇨병 관리에서 가장 효과적인 생활습관 중재이다. 체중 감량과 무관하게 혈당 조절을 개선하고 skeletal muscle의 인슐린 감수성을 높여 합병증 위험을 낮춘다. 단일 운동만으로도 24–48시간 동안 근육의 포도당 흡수 능력이 증가하는데, 이는 GLUT4 이동, AMPK 활성화, 미토콘드리아 생합성 증가등에 의해 설명된다. 그러나 이러한 효과가 실제로 인슐린 신호 네트워크에서 어떻게 나타나는지는 불명확한 부분이 많았다.

이번 Cell Metabolism 2024년에 발표된 Needham 등 연구는 인슐린 저항성 상태에서 운동이 신호 네트워크에 미치는 영향을 phosphoproteomics 수준에서 정밀하게 분석하였다. 연구는 건강한 성인 남성 19명을 대상으로, 인슐린 감수성이 정상인 집단과 저항성이 있는 집단으로 나누어 한쪽 다리만 운동(one-legged exercise)을 실시하게 하고, 이후 인슐린 클램프를 시행했다. 대퇴사두근에서 얻은 114개의 근육 생검을 분석해 12,000개 이상의 phosphorylation site를 정량화한 결과, 인슐린 저항성에서는 canonical PI3K-AKT 경로는 비교적 보존되었지만 mTORC1과 여러 비정형 신호 경로에서 결함이 뚜렷하게 나타났다.

흥미롭게도 운동 직후 인슐린을 투여했을 때 인슐린 저항성 집단에서도 일부 신호가 되살아나면서 포도당 흡수가 증가했다. 이는 운동이 신호 네트워크를 priming하여 인슐린 반응성을 회복시킬 수 있다는 의미이며, 특히 운동 후 MINDY1 단백질의 Ser441 phosphorylation이 증가하였고, 이는 인슐린 반응성과 밀접한 관련이 있었다. 세포실험에서도 MINDY1을 억제했을 때 인슐린에 의한 포도당 흡수가 증가하여, 이 단백질이 평소 인슐린 작용을 억제하는 음성 조절인자로 기능함을 보여주었다. 이러한 결과는 운동이 단순히 혈당을 낮추는 생활습관 요법이 아니라, 근육 내 인슐린 신호 경로를 재조정하는 분자적 기전을 가진다는 점을 보여준다. 임상적으로는 운동 직후 시점이 인슐린 감수성을 극대화할 수 있는 중요한 타이밍이라는 점을 시사하며, 식사나 인슐린 투여 전략에도 참고될 수 있다. 또한 체중 감량만으로는 얻기 어려운 대사적 이득을 운동이 제공한다는 사실은, 2023년 Nature Metabolism 연구에서 확인된 바와 같이 식이와 운동 병행이 식이 단독보다 훨씬 큰 효과를 낸다는 결과와도 일맥상통한다.

이번 연구는 개인별 인슐린 반응의 차이를 오믹스 수준에서 보여주었으며, 향후 개인 맞춤형 운동 처방의 가능성을 열어주었다는 점에서 의미가 크다. 이번 연구는 운동이 인슐린 저항성 상태에서도 신호 경로를 priming하고 새로운 분자 타깃을 통해 혈당 조절을 강화한다는 사실을 보여주었으며, 이는 향후 맞춤형 운동 처방과 새로운 치료제 개발에 중요한 토대를 제공할 수 있겠다.

참고문헌
1. Needham EJ, Hingst JR, Onslev JD, Diaz-Vegas A, Leandersson MR, Huckstep H, Kristensen JM, Kido K, Richter EA, Højlund K, Parker BL, Cooke K, Yang G, Pehmøller C, Humphrey SJ, James DE, Wojtaszewski JFP. Personalized phosphoproteomics of skeletal muscle insulin resistance and exercise links MINDY1 to insulin action. Cell Metab. 2024 Dec 3;36(12):2542-2559.e6
2. Beals JW, Kayser BD, Smith GI, Schweitzer GG, Kirbach K, Kearney ML, Yoshino J, Rahman G, Knight R, Patterson BW, Klein S. Dietary weight loss-induced improvements in metabolic function are enhanced by exercise in people with obesity and prediabetes. Nat Metab. 2023 Jul;5(7):1221-1235