대한당뇨병학회 E- Newsletter VOL 005

만성 콩팥병(chronic kidney disease, CKD)발생의 예방은 2형 당뇨병 환자의 치료 및 관리에 있어서 어쩌면 가장 중요한 임무 일지도 모른다. 최근 SGLT2 inhibitor, non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonist (MRA)가 당뇨병 환자에 있어서 CKD 진행에 있어 매우 훌륭한 결과를 보여 주고 있지만, 아직도 충족되지 못한 clinical unmet needs가 존재한다.

Tirzepatide는 현재 2형 당뇨병 및 비만 치료제로서 그 개발 및 승인 단계가 가장 앞서 있는 주 1회 S.C. administered dual GIP/GLP-1 receptor agonist로서 SURPASS program이라는 다양한 3상 연구를 통해 매우 강력한 HbA1c 강하 효과와 함께 체중 및 여러 심혈관계 위험 요소를 개선 시키는 효과가 보고되고 있다. 그 동안 GLP-1 agonists가 단백뇨 감소라는 주된 효과를 통해 reno-protective effect가 발휘된다는 것이 알려져 왔는데, dual GIP/GLP-1 receptor agonist가 GLP-1 agonists에 비교하여 이러한 reno-protective effect에 있어서 어떠한 차이점을 보일 수 있을 지에 대한 궁금증이 있어왔다. 본 연구는 SURPASS program 중 가장 높은 심혈관계 위험을 갖고 있는 2형 당뇨병 환자들이 등록된 SURPASS-4 연구의 post-hoc analysis로서 insulin glargine 대비 once weekly tirzepatide가 연구 계획 단계부터 설정된 여러 kidney outcome에 대한 효과를 분석한 논문이 되겠다.

각 1000 명의 2형 당뇨병 환자(87%가 이미 심혈관 질환을 동반하고 있었으며, 18% 정도의 환자가 eGFR이 60 ml/min/1.73m2 미만, baseline urine albumin/creatinine ratio, UACR은 15 mg/g, micro, macroalbuminuria가 각각 27%, 8% 정도에서 동반하고 있었다)가 tirzepatide와 insulin glargine 군으로 배정되어 약 2년 동안 치료를 유지하였다. 이 연구의 주된 kidney outcome은 “eGFR slope”와 “UACR 의 변화”로 설정되었으며, 다음 2가지의 kidney composite outcome을 추가적으로 보았는데 하나는 “40% 이상의 eGFR 감소, kidney failure로 인한 사망, ESRD로의 진행, 혹은 새롭게 발생한 macroalbuminuria”로, 다른 하나는 여기서 새롭게 발생한 macroalbuminuria를 제외한 나머지 3 가지의 것으로 정의하였다.

결론적으로 once weekly tirzepatide는 insulin glargine과 비교하여 eGFR slope의 변화에 있어서 2.2 ml/min/1.73m2 per year정도 더 늦춰 주는 효과를 보였으며, UACR도 약 25% 정도 감소시키는 효과를 보였다. eGFR slope의 감소는 특히 baseline eGFR이 60 미만인 군에서 더 지연되는 효과를 보였다는 점이며, SGLT2i 의 사용과는 무관한 효과였다 (본 연구에서는 약 25%의 환자가 SGLT2i를 사용하고 있었다). 또 한가지 특이할 만한 점은 tirzepatide 사용 후 초기 12주에 약 4 ml/min/1.73 m2 정도의 initial eGFR dip을 보인 현상이다. 이는 SGLT2i, RAS blocker 사용 초기에 나타나는 initial eGFR dip과 비슷한 정도였다. 앞서 언급한 2가지 kidney composite outcome에 대한 결과를 보면 주로는 tirzepatide가 새롭게 발생하는 macroalbuminuria를 줄여주는 효과가 가장 큰 효과였다는 결과를 확인할 수 있다.

임상적으로 eGFR annual decline을 약 0.5-1.0 ml/min/1.73m2 정도를 보일 수 있으면 kidney failure의 위험을 유의하게 줄일 수 있다고 알려져 있으며, SGLT2i는 이러한 eGFR annual decline을 약 0.75 ml/min/1.73m2정도 줄여주는 것으로 보고되고 있어 이번 post-hoc analysis에서 관찰된 tirzepatide의 annual eGFR decline의 감소는 매우 의미 있는 수치이다.

본 연구에서 관찰된 initial eGFR dip의 원인에 대해선 tirzepatide 사용 후 동반된 혈당, 체중, 혈압 감소에 따른 여러 neurohormonal change에 의한 것이라는 설명과 함께, GLP-1 의 proximal tubule에서 sodium/hydrogen exchanger 3의 inhibition을 통한 natriuresis 증가 및 이를 통한 tubuloglomerular feedback의 가능성을 연급하고 있으며, 마지막으로GIP가 어떻게 직접적으로 kidney에 영향을 미칠 수 있는 가에 대한 추가적인 연구가 필요하다는 것을 언급하고 있다.

현재까지 tirzepatide의 효과를 보면 실로 기대를 하지 않을 수 없게 만드는 새로운 계열의 약제임은 분명하다. 기존에 보고된 여러 대사적 효과에 추가적으로 CKD에 대한 효과까지 입증이 된다면 우리는 CKD에 대한 새로운 무기를 하나 더 갖게 되는 샘이 되겠다. 아직까지 tirzepatide를 이용한 renal outcome을 primary endpoint로 설정된 연구는 없으며, SURPASS-CVOT에서 이러한 것들을 CV outcome과 함께 관찰하는 것으로 되어 있어 이 연구의 결과가 우선 기다려 지는 상황이다. 향후 CKD 환자를 대상으로 한 tirzepatide의 renal outcome data가 나온다면 더 확실한 결론을 얻을 수 있겠다.

Effects of tirzepatide versus insulin glargine on kidney outcomes in type 2 diabetes in the SURPASS-4 trial: post-hoc analysis of an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10:774-785.