대한당뇨병학회 E- Newsletter VOL 003

[바이오 신약개발 과정의 이해]
신약개발은 장기적으로 막대한 비용투자가 필요하고 낮은 성공률에 대한 부담이 있지만, 성공 시 막대한 수익을 기대할 수 있는 고부가가치 산업이다. 또한 최근의 코비드 팬데믹을 감안, 보건의료자주권 확보측면에서도 신약개발은 매우 중요한 사회 기반산업이라고 할 수 있다. 그간 국내 제약산업은 복제약 중심의 내수시장 위주로만 형성되었지만, 최근에는 지속적인 R&D 기반의 체질개선을 통해 신약개발과 관련한 지속적인 성과를 창출하고 있고, 이는 앞으로도 선순환 과정을 통해 지속될 것이라 예상된다.

신약개발은 적응증과 표적을 선정하고, 이에 대한 후보물질을 발굴, 평가함으로써 최종 후보물질을 확보하는 discovery & development 단계에서 시작한다. 해당단계는 개발 중 업데이트되는 경쟁약물 상황에 실시간으로 대처할 수 있는 유일한 시기이기 때문에, 초기부터 전략적이면서도 유연한 개발전략의 수립이 반드시 필요하다. 이를 위해서는 빠른 의사결정이 중요하고, 이러한 의사결정은 후보물질의 작용기전, 효능, 동태 (pharmacokinetics) 그리고 안전성 등의 명확한 평가를 바탕으로 이루어져야 한다.

개발단계를 거쳐 최종 후보물질이 선정되면 본격적인 비임상 연구를 수행하게 된다. 비임상 연구는 신약 후보물질의 임상진입을 위한 최종 검증단계로 볼 수 있다. 따라서, 단순히 약물의 효능만을 평가하는 것이 아니라 ICH, FDA 등에서 마련한 가이드라인에 맞추어 단계별 임상진입 및 신약 허가신청에 필요한 독성평가 (e.g. 반복투여 독성, 안정성 약리, 유전독성, 생식독성, 발암성) 및 약물동태 연구를 수행해야만 한다. 그리고, 이를 바탕으로 사람에서 예상되는 부작용을 확인하고 임상용량에 대한 safety margin을 반드시 확보해야 한다.

비임상 연구를 통해 efficacy 및 safety 가 검증되었다면, 임상시험을 수행하게 된다. 먼저 임상 1상에서는 약물의 safety와 동태확인이 주 목적이기는 하나, 최근에는 후보물질의 잠재적 효능을 가늠할 수 있는 surrogate 마커를 확인하는 경우도 있다. 임상 2상에서는 질환환자에서의 safety와 더불어 약효를 보이는 최적의 용량을 탐색하는 연구를 수행한다. 임상 3상에서는 최종 선정한 용량이 정말로 환자에서 효능이 있는지, 그리고 약물의 risk보다 benefits이 더 큰지를 대규모 환자 군에서 검증하게 된다. 그리고 임상 3상까지 성공적으로 완료하여 신약이 시판되더라고, pharmacovigilance와 같은 post-marketing safety monitoring을 통해 임상이라는 제한적인 환경에서는 확인하지 못했던 부작용, 특이사항, 혹은 새로운 약리작용 등을 real-world에서 반드시 추적 관찰해야만 한다. 이러한 자료는 향후 해당신약의 잠재적인 risk management plan을 수립하거나, 혹은 drug repositioning에 활용을 하게 된다.

[2022 ADA key word로 알아보는 당뇨/비만신약 개발 트랜드]
다음으로는 코비드 이후 3년만에 대면미팅으로 진행된 2022 미국 당뇨학회의 주요key word를 바탕으로 최신의 당뇨/비만 신약 개발 트랜드를 알아보고자 한다.
1. CVOT (cardiovascular outcome): 여러 보고에 따르면 2형 당뇨환자 중 30% 이상이 심혈관계 질환을 수반하고 있고, 당뇨환자 사망원인의 60% 이상이 심혈관계 질환과 관련이 있다고 알려져 있다. 따라서 최신의 ADA 가이드라인은 혈당조절과 더불어 CVRM (cardiovascular renal metabolism) 개선효능을 당뇨치료제 선정의 주요 고려사항으로 권고하고 있다. 흥미롭게도 empagliflozin (BI), dapagliflozin (AZ) (이상 SGLT2 inhibitor) 그리고 dulaglutide (Lilly), semaglutide (Novo) (이상 GLP-1 agonist)의 개발사들은 2008년 이후 safety perspective 측면에서 권고된 CV outcome trial을 전략적으로 활용, 심혈관계 질환, 심부전, 그리고 만성 콩팥병 개선 등의 라벨확장을 본격화하기 시작하였다. 이를 통해 동일 클래스 내 다른 약물과의 차별화에 성공하였고, 이는 현재까지도 해당 약물들의 급격한 매출증가로 이어지고 있다. 따라서 향후 개발될 당뇨치료제 또한 이러한 CVRM 개선에 대한 고려가 반드시 필요하다고 할 수 있다.

2. Incretin co-agonist: 우수한 혈당조절과 더불어 체중감량 및 심혈관계 질환 개선에 효능을 보이는 (weekly) GLP-1 agonist는 당뇨 치료제 시장에서 블루오션의 영역이라고 할 수 있다. 더 나아가 최근에는 GLP-1 mono-agonist를 backbone으로 한 co-agonist의 개발이 활발하게 이루어 지고 있다. 그 중 최초의GLP-1/GIP dual agonist로 미국 FDA의 시판허가를 받은 tirzepatide (상품명: 몬자로; Lilly)는 GLP-1 agonist 대비 우수한 혈당 및 체중조절 효능을 바탕으로 향후 당뇨치료제 시장의 게임 체인저가 될 것으로 예상된다. 또한 현재 진행 중인 비만, CV outcome, 심부전, 만성 콩팥병, 그리고 NASH 임상시험 결과에 따라 그 활용도는 더욱 확장될 것으로 기대된다.

3. Obesity: 비만은 당뇨를 포함한 모든 대사질환의 근본원인으로 알려져 있다. 하지만, 개인의 의지만으로는 효과적으로 체중을 감량하고 유지하는 것이 굉장히 어렵고, 기존 비만치료제는 수술요법 (bariatric surgery)에 비해 그 효능이 낮다는 한계가 있다. 현 비만치료제 시장은 GLP-1의 당뇨처방 용량을 증량한 liraglutide 3 mg/day (상품명: 삭센다; Novo), semaglutide 2.4 mg/week (상품명: 웨고비; Novo)가 장악하고 있는데, 현재 개발중인 다양한 incretin co-agonist에 의해 그 경쟁은 심화될 것으로 예상된다. 특히, 앞서 언급한 GLP-1/GIP dual agonist인 tirzepatide는 최근 발표된 첫 번째 3상 비만임상
(SURMOUNT-1, 72주 투여)에서 20% 이상의, 수술요법에 근접한 체중감량 효능을 확인하였다. 또한 초기 임상개발 중인 GLP-1/Glucagon dual agonist (e.g. pemvidutide; Altimmune), GLP-1/Glucagon/GIP triple agonist (e.g. retatrutide; Lilly), 그리고 GLP-1/Amylin dual agonist (e.g. CargriSema co-formulation; Novo) 등은 3개월 투약만으로 10% 이상의 체중감량 효능을 확인하였다. 따라서, 기전 다각화를 통한 체중감량 효능의 획기적인 개선은 급속도로 증가하는 비만 및 비만 합병증 치료의 패러다임을 바꿀 수 있을 것으로 기대되고, 이에 따라 향후 비만치료제 시장 규모도 기하급수적으로 성장할 것으로 예상된다.