대한당뇨병학회 E- Newsletter VOL 002

1. 서론
1.1 시간제한 식이와 대사
시간제한 식이(Time-Restricted Eating or Time-Restricted Feeding)는 체중 조절 방법 중의 하나로, 식사의 양이나 종류에 관계없이 단지 식사 시간만을 제한하고도 체중을 줄일 수 있다는 연구 결과들에 힘입어, 비만이나 대사증후군 환자 등 체중 조절이 필요한 사람들의 많은 관심을 받아왔다. 시간제한 식이는 칼로리의 제한 여부, 식사 시간 제한의 기간 (하루 중 8시간 ~ 12시간 식사)이나 시기(오전 혹은 오후) 등에 따라 다양한 방식이 존재하며, 시간제한 식이가 에너지 대사를 개선하는 기전을 설명하는 데에도 다양한 가설들이 존재한다.
이번에 소개하는 논문은 2021년 Science advances에 실린 것으로, 제목은 “Time-restricted feeding prevents deleterious metabolic effects of circadian disruption through epigenetic control of β cell function”으로 시간제한 식이가 2형 당뇨의 예방에 도움이 되며, 이는 시간제한 식이가 일주기 리듬 (circardian rhythm)의 교란에 의한 췌장 베타 세포의 기능 저하를 회복시키기 때문이라는 내용을 담고 있다.

1.2. 논문 서론
일주기 리듬은 세포 내 다양한 생리학적 기능에 필수적이며, 동물의 항상성 유지에서 기본적인 구성 요소에 해당한다. 현대 생활 방식 및 근로 환경은 이러한 일주기 리듬의 교란(disruption)을 초래하며, 이는 2형 당뇨병과 같은 대사질환 증가로 이어지고 있다. 동물 실험에서도 일주기 리듬에 관여하는 Arntl, Clock 과 같은 유전자들의 기능이 억제된 쥐에서 고혈당 및 인슐린 저항성 증가와 같은 2형 당뇨병의 표현형이 나타나는데, 그 정확한 분자생물학적 기전은 아직 명확하게 밝혀져 있지 않다. 본 연구에서는 일주기 리듬 교란에 의한 내분비 계의 교란 및 대사 장애를 확인하고, 시간제한 식이에 의하 췌장 베타세포의 기능이 증가됨을 확인하였다. 또한 일주기 리듬에 의한 베타세포 기능 조절의 그 후성유전학적 기전(epigenetic mechanism)을 제시하였다.

2. 일주기 리듬 교란 및 시간제한 식이 연구 모델
3개월령의 C57BL6/J 마우스를 이용하여 24시간 빛을 비춰 일주기 리듬의 교란(CD)을 유도하였고, 시간제한 식이는 교란(CD) 상황에서 8시간으로 식이 시간을 제한한 다음, 대사적 특성을 분석하고 마우스 췌장 소도(islet)를 분리하여 RNA sequencing, ATAC-sequencing 등의 분석을 진행하였다.

3. 연구 결과
일주기 리듬 교란(CD) 시 마우스 혈당 조절이 악화되었으며, 시간제한 식이(CD-tRF)를 시작하자 췌장 베타세포의 기능이 개선되면서 혈당 조절 역시 회복되었다. 특히 인슐린 분비 반응(Insulin secretary response)의 경우 2배 이상 개선되었다(CD-tRF vs. CD). 인슐린 저항성에는 큰 변화가 없었는데 이는 일주기 리듬 교란에 의한 혈당 조절의 악화가 인슐린 분비능 저하에 의한 것임을 의미한다. RNA sequencing 결과 일주기 리듬 교란은 췌장 소도 내 일주기 리듬 조절이 완전히 망가뜨리며(Complete loss of circadian rhythmicity), 시간제한 식이는 이를 되돌린다. 특히 일주기 리듬에 관여한다고 알려진 PAR bZip family (Dbp, Tef, and Hlf), Arntl 등의 핵심 유전자들의 발현을 완전히 정상화(Complete restoration)시켰다.
다음으로 Genome 수준에서의 변화를 확인하기 위하여 우리는 ATAC-seq을 시행하였으며, 그 결과 인슐린 분비 기능에 관련한 조절 부위들이 일주기 교란에 따라 변화하는 것을 확인할 수 있었다. 이러한 분석 과정에 PAR bZIP family에 해당되는 유전자들과 이들의 전사 인자(transcription factor)들이 일주기 교란에 의한 췌장 소도 인슐린 분비능 저하 및 시간제한 식이에 의한 분비능 회복에 핵심적인 역할을 하고 있음을 확인하였다.

4. 맺음말
시간제한 식이가 일주기 리듬 회복에 도움이 되며, 이것이 현대인의 생활 습관에 따른 일주기 리듬 교란과 그로 인한 대사 장애를 개선하는 데 도움이 된다는 것은 여러 임상 연구에서 확인되었다. 이와 함께 여러 동물 실험 및 임상 실험에서 시간제한 식이의 대사적 이득을 설명하는 분자생물학적 기전 또한 밝혀지고 있다. 본 연구는 시간제한 식이에 의한 마우스 췌장 소도에서의 인슐린 분비 조절 기전을 후성유전학적 관점에서 밝힌 것으로, 대사 증후군 및 2형 당뇨병의 치료 분야에서 새로운 타겟을 밝힌 뛰어난 연구 결과이다.