대한당뇨병학회 E- Newsletter VOL 009

2형당뇨병이 있는 환자들, 특히 만성신부전이 동반된 환자들은 고칼륨혈증의 위험성이 높다. SGLT2 억제제는 2형당뇨병이 있는 환자들을 포함하여 만성신부전에서 신질환의 진행과 심혈관계 위험성을 낮춰주는 역할을 하는데, 또한 저칼륨혈증의 위험성을 높이지 않으면서 고칼륨혈증의 발생을 막아준다. 반면, SGLT2 억제제와 마찬가지로 2형당뇨병과 만성신부전이 있는 환자에서 신질환의 진행과 심혈관계 위험성을 낮춰주는 것으로 알려진 비스테로이드성 미네랄로코티코이드 수용체 억제제는 혈중 칼륨을 올릴 수 있다. 본 논문에서는 SGLT2 억제제와 비스테로이드성 미네랄로코티코이드 수용제 억제제가 2형당뇨병과 만성신부전이 있는 환자들에서 혈중 칼륨에 미치는 영향을 리뷰하고, 고칼륨혈증의 위험성을 올리지 않으면서 최적의 신장과 심혈관계 효과를 얻기 위해 어떻게 약물을 사용하여야 할지에 대해 살펴보았다.

당뇨병신장질환에서 SGLT2 억제제가 혈중 칼륨에 미치는 영향
CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes With Established Nephropathy Clinical Evaluation) 연구의 두번째 분석에서 Neuen과 그의 동료들은 SGLT2 억제제가 혈중 칼륨에 미치는 영향을 조사하였다. 99% 이상의 환자들이 RAAS 억제제를 복용하고 있었고, 평균 기저 칼륨 농도는 4.5 mmol/L 였다. 그들의 연구에 따르면 canagliflozin은 저칼륨혈증의 위험성을 높이지 않으면서 유의미한 고칼륨혈증 (K > 6.0 mmol/L)의 위험성을 낮추었다. 또한 Neuen과 그의 동료들이 6개의 SGLT2 억제제의 임상연구로 시행한 메타분석에서도 SGLT2 억제제는 기저 신기능, 심부전의 병력, 이뇨제의 사용 등과 상관없이 유의미한 고칼륨혈증 (K > 6.0 mmol/L)의 위험성을 낮추었고, 저칼륨혈증의 위험성을 높이지 않았다. SGLT2 억제제가 칼륨을 낮추는 기전으로는 말단 네프론 (distal nephron)으로 소디움과 물이 더 많이 이동하면서 원위세뇨관의 electronegative charge가 증가하고, 그에 따라 칼륨의 배출이 많아질 수 있다. 또한 SGLT2 억제제가 혈중 알도스테론을 높여 칼륨의 배출을 늘리고, 신기능을 보호함으로써 고칼륨혈증의 빈도를 줄인다고 설명하고 있다.

당뇨병신장질환에서 비스테로이드성 미네랄로코티코이드 수용체 억제제가 혈중 칼륨에 미치는 영향
비스테로이드성 미네랄로코티코이드 수용체 억제제인 finerenone은 염증과 섬유화에 기여하여 신장과 심혈관계 손상을 일으키는 미네랄로코티코이드 수용체의 과활성화를 막는다. 스테로이드성 미네랄로코티코이드 수용체 억제제인 spironolactone의 경우 만성신부전 환자에서 고칼륨혈증의 위험성을 2-3배 올린다. Spironolactone은 반감기가 길어서 치료 종료 수주 후의 소변에서도 보일 수 있다. 반면 finerenone은 미네랄로코티코이드 수용체에 다르게 작용하고, 만성신부전 환자에서 반감기가 2-4시간으로 짧아 spironolactone에 비해 고칼륨혈증의 위험성이 낮다. 당뇨병신장질환에서 finerenone의 신장질환 악화 및 심혈관계 사망률 감소를 보인 FIDELIO-DKD, FIGARO-DKD 연구의 pooled analysis에 따르면 평균 eGFR이 57.6 ± 21.7 mL/min/1.73 m2 이었고, 진행한 만성신부전 (eGFR <25 mL/min/1.73m2)인 경우는 1.2% (162명)으로 많이 포함되지 않았다. 고칼륨혈증으로 약을 끊는 경우는 finerenone군에서 2.3%, 플라시보군에서 0.9%였다. FIDELIO-DKD 연구에서 고칼륨혈증의 독립 위험인자는 기저 혈중 칼륨농도 >4.8 mmol/L, 낮은 사구체여과율, 65세 미만의 나이, 그리고 베타차단제의 복용이었다.

당뇨병신장질환에서 SGLT2 억제제와 비스테로이드성 미네랄로코티코이드 수용체 억제제를 함께 썼을 때 혈중 칼륨에 미치는 영향
Provenzano 등이 시행한 연구에서 보면, 2형당뇨병과 만성신부전이 있는 환자에서 dapagliflozin (19.6%)만 썼을 때나 eplerenone (33.7%)만 단독으로 썼을 때에 비해 dapagliflozin과 epleronone을 같이 4주간 썼을 때 53%의 알부민뇨 감소가 있었다. 고칼륨혈증은 dapagliflozin 군 (n=0)이나 dapagliflozin/epleronone 군 (n=2; 4.3%)보다 epleronone (n=8; 17.4%, P=0.003)에서 더 많이 발생하였다. DAPA-HF (Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure) 연구에서 보면, 스테로이드성 미네랄로코티코이드 수용체 억제제를 dapagliflozin과 같이 사용하였을 때 스테로이드성 미네랄로코티코이드 수용체 억제제를 placebo와 같이 사용하였을 때보다 심한 고칼륨혈증 (K>6.0 mmol/L)의 발생 위험성이 현저히 줄어들었다 (HR, 0.50; 95% CI, 0.29-0.85). FIDELIO-DKD 연구에서도 응급으로 치료가 필요했던 고칼륨혈증의 발생률이 finerenone 단독 사용군보다 SGLT2 억제제와 finerenone을 같이 사용한 군에서 더 낮았다. 이런 연구 결과들은 SGLT2 억제제와 미네랄로코티코이드 수용체 억제제를 같이 사용함으로써 효과는 높이고 고칼륨혈증의 위험성은 낮출 수 있음을 시사한다.

당뇨병신장질환에서 고칼륨혈증의 위험성을 줄이고 심혈관계 및 신장 이득을 최대화하기 위한 전략
고칼륨혈증의 치료를 위해 종종 RAAS 억제제나 미네랄로코티코이드 수용체 억제제를 줄이거나 중단을 한다. 하지만 이는 심혈관계 이벤트의 발생이나 사망률의 상승 및 만성신부전의 진행 위험성을 높일 수 있다. 고칼륨혈증의 위험성과 약제의 효과와의 균형을 잘 맞추기 위한 전략으로, 첫째, 신기능이 떨어져 있거나 기저의 칼륨 수치가 높은 고칼륨혈증의 위험군을 파악하는 것이다. 두번째, 함께 복용하고 있는 약제들 중 NSAID나 potassium-sparing diuretic agents 등 고칼륨혈증을 일으킬 수 있는 약제들이 있는지 살펴보고 가능하면 중단한다. 세번째로 SGLT2 억제제와 RAAS 억제제 또는 미네랄로코티코이드 수용체 억제제를 같이 쓸 수 있다. 네번째로 이뇨제를 적절히 사용하고, sodium bicarbonate로 대사성 산증을 적절히 치료하는 것이다. 이런 여러가지 방법들이 불충분할 경우에는 칼륨을 낮추는 sodium zirconium cyclosilicate, patiromer 등과 같은 칼륨결합제제를 사용한다 (아직 국내에서는 이 약제들의 처방이 불가하여 기존의 kayexalate 칼륨결합제제를 사용해야 하겠습니다)

당뇨병신장질환의 치료로 여러 새로운 약제들이 사용되고 있다. SGLT2 억제제를 함께 사용함으로써 고칼륨혈증의 위험성을 낮추면서 RAAS 억제제와 비스테로이드성 미네랄로코티코이드 수용체 억제제의 효과를 최적화할 수 있겠다.

Novel therapies in diabetic kidney disease and risk of hyperkalemia: a review of the evidence from clinical trials. Am J Kidney Dis. 82(6):737-742